Введение

В конце 2018 г. в журнале "Кардиология" опубликован разработанный отечественными экспертами согласительный документ, призванный, как сказано в предисловии, "заполнить пробелы доказательной медицины в вопросах ведения пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) пожилого и старческого возраста на основе анализа современных знаний и обобщенного опыта" [1].

В одном из приложений к документу со ссылкой на "критерии Beers (рекомендации Американской гериатрической ассоциации 2015 года)" приведены сведения, из которых следует, что прямой пероральный антикоагулянт (ПОАК) дабигатран входит в перечень лекарственных средств, нежелательных для использования у пациентов пожилого возраста [1]. Другие ПОАК-ингибиторы фактора Xa ривароксабан, апиксабан и эдоксабан, а также антагонист витамина К варфарин в перечне отсутствуют. В результате создается впечатление, что отечественные эксперты, так же как их американские коллеги, считают дабигатран менее приемлемым, чем "ксабаны" и варфарин, для назначения пожилым пациентам с ХСН, у которых имеются показания к антикоагулянтной терапии, например, фибрилляция предсердий (ФП).

Рассмотрим, насколько приведенные в приложении сведения соответствуют цели, заявленной в предисловии к согласительному документу.

Источник сведений

В разделе документа "Общие подходы к терапии пациентов пожилого и старческого возраста" сообщается следующее:

Вслед за этим в тексте документа идет ссылка на рекомендации 2015 г., подготовленные экспертами American Geriatrics Society (AGS) [2]. На эти же рекомендации дана ссылка и в приложении, фрагмент которого, включающий название приложения и сведения о дабигатране, приводим в таблице 1. Как видим (табл. 1), в названии приложения наименование организации (Американская гериатрическая ассоциация) указано не столь точно, как в основной части документа (Американское гериатрическое общество). Непосредственное обращение к рекомендациям AGS показывает, что неточной является и сама ссылка. Приведенные в приложении сведения о том, что у лиц >75 лет риск кровотечений при приеме дабигатрана выше, чем при приеме варфарина, соответствуют сведениям из критериев Бирса 2012 г. (табл. 2, А) [3], а не 2015 г. (табл. 2, Б) [2].

Таблица 1. Выдержки из критериев Beers (рекомендации Американской гериатрической ассоциации 2015 года): лекарственные средства, использование которых нежелательно у пациентов пожилого возраста

Таблица 2. Сведения о пероральных антикоагулянтах из критериев Beers 2012 (А), 2015 (Б) и 2019 (В) годов

В критериях Бирса 2012 г., как и в приложении к отечественному согласительному документу, говорится о кровотечениях вообще, без уточнения локализации. В результате создается впечатление, что у лиц в возрасте ≥75 лет дабигатран, по сравнению с варфарином, повышает риск кровотечений в целом. В критериях Бирса 2015 г. речь идет о повышенном риске только желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК), причем по сравнению как с варфарином, так и с другими "таргет-специфическими оральными антикоагулянтами" (target-specific oral anticoagulants; табл. 2,Б), т.е. другими ПОАК. Кроме того, в критериях Бирса 2012 г., как и в приложении к отечественному документу, указано, что рекомендации использовать дабигатран с осторожностью у лиц ≥75 лет или с клиренсом креатинина (КлКр) < 30 мл/мин являются слабыми (weak) [3]. В критериях Бирса 2015 г. те же самые рекомендации оценены экспертами AGS как сильные (strong) [2].

В 2019 г., уже после выхода в свет отечественного согласительного документа, опубликованы обновленные критерии Бирса [4]. На этот раз эксперты AGS отмечают, что при длительном лечении венозных тромбоэмболических осложнений (ВТЭО) или ФП у лиц ≥75 лет повышенный риск ЖКК, по сравнению с варфарином и с другими ПОАК (direct oral anticoagulants), характерен не только для дабигатрана, но и для ривароксабана (табл. 2,В). Соответственно, оба препарата рекомендовано использовать с осторожностью для лечения ВТЭО или ФП у лиц ≥75 лет, и данная рекомендация обозначена как сильная (strong) [4].

Таким образом, приведенные в приложении сведения о дабигатране заимствованы из критериев Бирса, изданных в 2012 г., и не учитывают изменений, внесенных экспертами AGS в последующие издания.

Отражение результатов РКИ в критериях Бирса 2012-2019 гг.

Как отмечают эксперты AGS, изменения, вносимые в каждое очередное издание критериев Бирса, основаны на результатах литературного поиска в медицинских базах данных (PubMed, Cochrane Library), а перечень лекарств, потенциально нежелательных для использования у людей пожилого возраста, представлен преимущественно лекарственными средствами, доступными в США [2-5]. Если сопоставить сведения о сравнительной безопасности ПОАК и варфарина, приведенные в критериях Бирса 2012-2019 гг., с датами публикаций, в которых соответствующие данные появились впервые, обнаруживается следующее.

Дабигатран одобрен в США к применению для снижения риска инсульта и системных эмболий (СЭ) у пациентов с ФП с октября 2010 г. [6]. В мае 2011 г. опубликована работа J.W. Eikelboom и соавт., в которой проанализированы результаты РКИ RE-LY (дабигатран "против" варфарина у пациентов с ФП) в зависимости от возраста участников [7]. В работе показано, что у лиц ≥75 лет наблюдалась тенденция к повышению относительного риска (ОР) больших кровотечений в 1,18 раза при приеме дабигатрана по 150 мг 2 раза в день (р/д), по сравнению с приемом варфарина, однако различия не достигали уровня статистической значимости: 95%-й доверительный интервал (ДИ) – от 0,98 до 1,42 (табл. 3) [7]. У лиц ≥75 лет, принимавших дабигатран по 110 мг 2 р/д, риск больших кровотечений был практически таким же, как у принимавших варфарин (табл. 3). Вместе с тем прием обеих доз дабигатрана сопровождался статистически значимым повышением риска больших ЖКК, по сравнению с приемом варфарина: в 1,79 и 1,39 раза соответственно (табл. 3) [7]. Результаты данной работы не нашли адекватного отражения в критериях Бирса 2012 г. (табл. 2, А) и корректная формулировка с указанием на повышенный риск ЖКК (а не просто кровотечений, без уточнения их локализации) появилась только в критериях Бирса 2015 г. (табл. 2, Б).

Таблица 3. Относительный риск неблагоприятных событий у пациентов ≥75 лет с ФП при приеме ПОАК по сравнению с приемом варфарина в РКИ RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48

Следующим ПОАК, одобренным в США для снижения риска инсульта и СЭ у пациентов с ФП, стал ривароксабан. Это произошло в ноябре 2011 г. [6]. В июле 2014 г. вышла в свет работа J.L. Halperin и соавт. [8], в которой продемонстрировано, что в РКИ ROCKET AF (ривароксабан "против" варфарина у пациентов с ФП) частота больших кровотечений при приеме ривароксабана и варфарина в возрастной группе ≥75 лет была сопоставимой: ОР – 1,11, 95% ДИ – 0,92-1,34 (табл. 3). Однако большие ЖКК в подгруппе ривароксабана регистрировались в 1,69 раза чаще, чем в подгруппе варфарина: частота – 2,81 и 1,66 на 100 человек в год соответственно (различия статистически значимы: p = 0,0002; табл. 3, примечание) [8]. Характерно, что в работе J.L. Halperin и соавт. приведены показатели относительной частоты ЖКК и величины p, а соответствующие им ОР и 95% ДИ не рассчитаны. Возможно, это стало одной из причин того, что сведения о повышенном риске ЖКК у пациентов ≥75 лет при приеме ривароксабана, по сравнению с приемом варфарина, не нашли отражения в критериях Бирса 2015 г. и появились только в следующем издании 2019 г. (табл. 2,В).

Вслед за ривароксабаном еще два ингибитора фактора Xa были одобрены в США для применения у пациентов с ФП с целью снижения риска инсульта и СЭ: апиксабан – в декабре 2012 г. и эдоксабан – в январе 2015 г. [6]. В работе E.T. Kato и соавт., опубликованной в мае 2016 г., показано, что в РКИ ENGAGE AF-TIMI 48 (эдоксабан "против" варфарина у пациентов с ФП) в возрастной группе ≥75 лет прием эдоксабана по 60 мг 1 р/д сопровождался статистически значимым повышением риска больших ЖКК (в 1,32 раза), по сравнению с приемом варфарина (табл. 3) [9]. Однако в критериях Бирса 2019 г. данный факт не упоминается и среди ПОАК, повышающих, по сравнению с варфарином, риск ЖКК у людей ≥75 лет, значатся только дабигатран и ривароксабан (табл. 2,В).

В отличие от эдоксабана, отсутствие в критериях Бирса апиксабана вполне объяснимо. В работе S. Halvorsen и соавт., опубликованной в июле 2014 г., сообщается, что в РКИ ARISTOTLE (апиксабан "против" варфарина у пациентов с ФП) в возрастной группе ≥75 лет прием апиксабана, по сравнению с приемом варфарина, сопровождался снижением риска больших кровотечений в целом, но не приводятся данные о частоте и риске ЖКК (табл. 3) [10]. Остается неясным, почему авторы работы не привели эти данные. Более поздний пример с эдоксабаном в дозе 60 мг 1 р/д показывает, что снижение риска больших кровотечений в целом на фоне приема ПОАК не исключает того, что риск больших ЖКК окажется выше, чем при приеме варфарина (табл. 3) [9].

Обращает внимание (табл. 3), что в возрастных группах ≥75 лет все четыре ПОАК продемонстрировали снижение (дабигатран, апиксабан, эдоксабан) или тенденцию к снижению (ривароксабан) риска внутричерепных кровотечений, по сравнению с варфарином [7-10]. В частности, в РКИ RE-LY у пациентов ≥75 лет, принимавших дабигатран по 150 мг 2 р/д, ежегодная частота внутричерепных кровотечений составляла 0,41%, а у принимавших варфарин – 1,00%; при этом ежегодная частота больших ЖКК составляла соответственно 2,80% и 1,59% [7]. Разница между двумя первыми показателями (0,59%) примерно вдвое меньше, чем между двумя вторыми (1,21%). И это означает, что в РКИ RE-LY у пациентов в возрасте ≥75 лет на каждые два ЖКК, предотвращенных приемом варфарина, приходилось примерно одно спровоцированное им же внутричерепное кровотечение. Тем не менее, варфарин, в отличие от дабигатрана и ривароксабана, остается не включенным в перечень потенциально нежелательных лекарств, требующих осторожности при использовании у пациентов ≥75 лет (табл. 2). По-видимому, эксперты AGS считают внутричерепные кровотечения менее серьезной проблемой, чем ЖКК, либо полагают, что врачи не нуждаются в дополнительных напоминаниях о возможных неблагоприятных последствиях применения варфарина.

Таким образом, критерии Бирса 2012-2015 гг. и даже обновленные критерии Бирса 2019 г. не могут рассматриваться как полноценные источники современных знаний о безопасности ПОАК, по сравнению с варфарином, у пациентов в возрасте ≥75 лет.

Обоснованность и актуальность для отечественной практики сведений о ПОАК из критериев Бирса 2012-2019 гг.

Появление в критериях Бирса 2015-2019 гг. сравнений ПОАК не только с варфарином, но и друг с другом свидетельствует о том, что эксперты AGS придерживаются менее строгих принципов отбора доказательств, чем отечественные эксперты. Как отмечается в российских клинических рекомендациях по диагностике, профилактике и лечению сердечной недостаточности, опубликованных в журнале "Кардиология" в середине 2018 г., в настоящее время представления об эффективности и безопасности ПОАК основываются на результатах сопоставления с варфарином в РКИ, выполненных для каждого из ПОАК в отдельности, и в этой ситуации с уверенностью судить о сравнительной эффективности и безопасности ПОАК нельзя, поскольку нет возможности полностью учесть различия между РКИ по особенностям организации и популяциям включенных в них больных [11].

Напомним также, что еще в 2016 г. на III Совещании экспертов, состоявшемся в рамках Российского национального конгресса кардиологов, был принят документ, в котором подчеркивалось, что при отсутствии соответствующих РКИ вопросы сравнительной эффективности и безопасности ПОАК не могут быть адекватно решены в рамках исследований реальной клинической практики в силу присущих им методологических ограничений [12]. Подтверждением этого положения являются опубликованные недавно данные, свидетельствующие о противоречивости и ненадежности результатов некоторых наблюдательных исследований ПОАК у пожилых пациентов с ФП [13].

Помимо общих ограничений, свойственных исследованиям реальной клинической практики, исследования по сравнению дабигатрана с другими ПОАК, выполненные в США, имеют еще одно ограничение. В США для применения у пациентов с ФП и КлКр > 30 мл/мин одобрена только одна доза дабигатрана – 150 мг 2 р/д [14]. В России для применения у пациентов с ФП и КлКр ≥30 мл/мин одобрены две дозы препарата – 150 мг 2 р/д и 110 мг 2 р/д, причем у пациентов в возрасте ≥75 лет, как правило, используется доза 110 мг 2 р/д [15]. Следовательно, данные об эффективности и безопасности дабигатрана по сравнению с другими ПОАК, полученные в американских исследованиях реальной клинической практики, вряд ли могут быть экстраполированы на российских пациентов с ФП, особенно на пациентов в возрасте ≥75 лет.

Нельзя не учитывать и того, что рекомендация использовать дабигатран с осторожностью у пациентов с КлКр < 30 мл/мин актуальна для клинической практики США. Начиная с октября 2010 г. дабигатран одобрен в США к применению у пациентов с КлКр 15-30 мл/мин, и основанием для этого стали не результаты РКИ RE-LY (пациенты с КлКр < 30 мл/мин в исследование не включались), а данные о фармакокинетике дабигатрана в зависимости от величины КлКр, полученные в краткосрочном исследовании с участием 29 человек [16]. Соответственно, утверждение о недостаточности доказательств эффективности и безопасности дабигатрана у пациентов с КлКр < 30 мл/мин, а также рекомендация использовать дабигатран у данной категории больных с осторожностью, впервые появившиеся в критериях Бирса 2012 г., призваны предостеречь американских врачей от неоправданно широкого применения дабигатрана при тяжелой почечной недостаточности. В отличие от США, в России применение дабигатрана при тяжелой почечной недостаточности (КлКр < 30 мл/мин) противопоказано [17]. Поэтому включенная в согласительный документ рекомендация использовать дабигатран с осторожностью у пациентов с КлКр < 30 мл/мин не выполняет предупредительной функции и, на наш взгляд, способна лишь дезориентировать отечественных практических врачей.

Заключение

Сведения о пероральных антикоагулянтах, заимствованные авторами отечественного согласительного документа 2018 г. из критериев Бирса 2012 г., являются недостаточно современными, полными и точными, а также не учитывают принятые в России противопоказания к применению дабигатрана. Сведения о пероральных антикоагулянтах, появившиеся в более поздних изданиях критериев Бирса (2015 и 2019 гг.), лишь отчасти основаны на результатах рандомизированных контролируемых исследований и поэтому не могут рассматриваться как полноценный источник доказательной информации для принятия решений в повседневной клинической практике.