Введение

В 2018 г. опубликован согласительный документ российских экспертов, посвященный ведению пожилых больных хронической сердечной недостаточностью, в том числе в сочетании с фибрилляцией предсердий (ФП), в котором прямой оральный антикоагулянт (ПОАК) дабигатран включен в перечень лекарственных средств, нежелательных для использования у пациентов пожилого возраста (рис. 1) [1]. Основание для этого ("повышенный риск кровотечений по сравнению с варфарином у пациентов >75 лет" [1]) сформулировано недостаточно корректно, поскольку в нем не уточняется, что речь идет о больших желудочно-кишечных кровотечениях (ЖКК) [2].

Рис. 1. Фрагмент согласительного документа 2018 г. [1]

Другие ПОАК, имеющие не меньшие основания для включения в перечень (ривароксабан, эдоксабан в дозе 60 мг 1 раз в день, р/д), в него не вошли. Причиной недостаточно корректной формулировки и избирательного отношения экспертов к дабигатрану стало использование при подготовке документа вторичного литературного источника вместо оригинальных публикаций с результатами рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48, в которых у пациентов с ФП в качестве альтернативы варфарину изучались соответственно дабигатран, ривароксабан, апиксабан и эдоксабан [2,3].

В 2021 г. опубликовано согласованное мнение экспертов Российской ассоциации геронтологов и гериатров и Национального общества профилактической кардиологии "Антитромботическая терапия в пожилом и старческом возрасте" [4]. В разделе, посвященном применению ПОАК для профилактики инсульта и системных эмболий (СЭ) у пациентов с ФП, представлены результаты четырех перечисленных РКИ, в том числе в зависимости от возраста участников, на этот раз – со ссылками на оригинальные публикации [5-12]. Рассмотрим, насколько полно и корректно изложены в документе результаты, полученные в возрастных подгруппах ≥75 лет.

Первичные и вторичные конечные точки

Напомним, что в соответствии с принципами доказательной медицины (ДМ), приоритетная роль в оценке результатов РКИ отводится первичным конечным точкам [13,14]. Первичными конечными точками эффективности во всех четырех исследованиях были инсульт/СЭ, тогда как первичные конечные точки безопасности различались: в РКИ RE-LY, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48 – большое кровотечение (major bleeding), в РКИ ROCKET AF – большое или клинически значимое малое кровотечение (major or clinically relevant nonmajor bleeding) [5-8]. Следует отметить, что прилагательное "nonmajor" дословно может быть переведено как "небольшое". В настоящей работе использован такой же вариант перевода, как в согласительном документе – "малое".

При сравнении приведенных в документе сведений об эффективности и безопасности ПОАК у лиц ≥75 лет (табл. 1[4]) с результатами РКИ RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48, представленными в зарубежной литературе (табл. 2 [9-12,15]), обращает внимание следующее.

Таблица 1. Сведения об эффективности и безопасности ПОАК у пациентов ≥75 лет в РКИ RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48, приведенные в согласительном документе 2021 г. [4]

Таблица 2. Относительный риск неблагоприятных событий у пациентов ≥75 лет при приеме ПОАК по сравнению с варфарином в РКИ RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48 [9-12, 15]

1. Показатели первичной конечной точки эффективности приведены в документе для всех четырех ПОАК, включая стандартные и сниженные дозы дабигатрана (150 и 110 мг 2 р/д) и эдоксабана (60 и 30 мг 1 р/д). Вместе с тем, сведения о первичной конечной точке безопасности представлены для всех ПОАК, за исключением дабигатрана в дозе 150 мг 2 р/д (табл. 1). Поэтому при ознакомлении с описанием дабигатрана читатель остается в неведении о том, что в РКИ RE-LY у пациентов ≥75 лет препарат в дозе 150 мг 2 р/д не уступил по безопасности варфарину, хотя и продемонстрировал тенденцию к повышению риска большого кровотечения на 18%: относительный риск (ОР) 1,18; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,98-1,42 (табл. 2).

2. Сведения о вторичных конечных точках безопасности – внутричерепном кровотечении и большом ЖКК – тоже представлены в документе избирательно. Показатели риска внутричерепного кровотечения приведены только для обеих доз дабигатрана и для апиксабана (табл. 1). Поэтому остается скрытым тот факт, что в возрастных подгруппах ≥75 лет обе дозы эдоксабана тоже продемонстрировали более чем двукратное снижение риска внутричерепного кровотечения по сравнению с варфарином, тогда как ривароксабан не показал статистически значимых преимуществ перед варфарином – отмечалась лишь тенденция к снижению риска на 20%: ОР 0,80, 95% ДИ 0,50-1,28 (табл. 2). Показатели риска большого ЖКК приведены только для обеих доз дабигатрана (табл. 1). Поэтому остается скрытым то, что по сравнению с варфарином в возрастных подгруппах ≥75 лет эдоксабан в дозе 60 мг 1 р/д повышал риск большого ЖКК почти в такой же степени как дабигатран в дозе 110 мг 2 р/д, а ривароксабан – почти в такой же степени как дабигатран в дозе 150 мг 2 р/д (табл. 2).

3. В описании результатов РКИ ROCKET AF в зависимости от возраста участников название первичной конечной точки безопасности указано верно – большое или клинически значимое малое кровотечение (табл. 1). Однако приведенные в документе показатели – ОР 1,11 и 95% ДИ 0,92-1,34 (табл. 1) – это показатели риска большого кровотечения (табл. 2), то есть одной из вторичных конечных точек безопасности. Поэтому при прочтении описания создается ошибочное впечатление, что в РКИ ROCKET AF у пациентов ≥75 лет ривароксабан вызывал большие или клинически значимые малые кровотечения не чаще, чем варфарин, тогда как в действительности он уступил последнему по риску развития неблагоприятных событий первичной конечной точки безопасности: ОР 1,13; 95% ДИ 1,02-1,25 (табл. 2).

Как видим, в согласительном документе 2021 г., в отличие от согласительного документа 2018 г. (рис. 1), нет прямых указаний на то, что дабигатран относится к лекарственным средствам, использование которых нежелательно у пациентов пожилого возраста. Однако избирательное и отчасти ошибочное описание результатов РКИ может подтолкнуть читателей к выводу о том, что по сравнению с варфарином у пациентов с ФП в возрасте ≥75 лет наименее безопасным из четырех ПОАК является дабигатран, особенно в дозе 150 мг 2 р/д. В предыдущих работах мы уже приводили примеры того, как выборочное и/или недостаточно корректное описание результатов исследований способствует формированию у читателей искаженных представлений о преимуществах одного ПОАК перед другим и, в частности, ривароксабана перед дабигатраном [16,17].

Каковы возможные причины недостаточно корректного и недостаточно подробного (по сравнению с дабигатраном) описания ривароксабана в согласительном документе 2021 года?

Вторичные литературные источники

Описание результатов РКИ ROCKET AF, полученных у пациентов <75 лет и ≥75 лет, подкреплено в документе ссылкой на работу J.L. Halperin и соавт. (2014) [10]. При поиске в научной электронной библиотеке eLIBRARY.RU среди отечественных публикаций, содержащих ссылки на данную работу, мы обнаружили две статьи, в которых допущена такая же ошибка, как в согласительном документе 2021 г. – показатели риска большого кровотечения приписаны первичной конечной точке безопасности:

Статьи опубликованы в 2018 г. [18] и в 2019 г. [19], а в согласительном документе 2021 г. их авторы указаны первыми в списке разработчиков [4].

Таким образом, в документе воспроизведена допущенная ранее ошибка, поэтому можно предполагать, что включенное в него описание результатов РКИ ROCKET AF в зависимости от возраста пациентов, хотя и сопровождается ссылкой на первоисточник – работу J.L. Halperin и соавт. (2014) [10], подготовлено на основе авторских материалов более позднего времени, то есть на основе вторичных литературных источников. Вместе с тем, сам первоисточник имеет ряд особенностей, которыми может объясняться допущенная отечественными авторами ошибка, а также то, почему в согласительном документе сведения о ривароксабане представлены менее подробно, чем о дабигатране.

Первоисточник: отступление от принципов ДМ

Работа J.L. Halperin и соавт. – это субанализ данных РКИ ROCKET AF, основные результаты которого опубликованы в 2011 г. [6]. В том же году и в последующие годы выполнен еще ряд субанализов, в которых данные РКИ ROCKET AF проанализированы в зависимости от наличия/отсутствия почечной недостаточности (2011), инсульта в анамнезе (2012), сердечной недостаточности (2013), заболевания периферических артерий (2014), сахарного диабета (2015), а также в зависимости от расовой принадлежности (2014) [20-25]. И в основной работе 2011 г., и в перечисленных субанализах сведения о первичной конечной точке безопасности приведены как в полном тексте (full text), так и в предваряющем его резюме (abstract). При этом содержащиеся в них выводы о безопасности ривароксабана по сравнению с варфарином опираются в первую очередь на показатели первичной конечной точки [6,20-25].

Опубликованная в те же годы работа J.L. Halperin и соавт. – исключение из общего правила. В полном тексте в разделе "Результаты" (Results) показатели первичной конечной точки безопасности (primary safety end point) приведены в таблице (рис. 2) и сопровождаются соответствующим комментарием:

"Пожилые пациенты, рандомизированные к приему ривароксабана, имели более высокие показатели комбинированной конечной точки большого или клинически значимого малого кровотечения, чем пациенты, принимавшие варфарин, тогда как среди более молодых пациентов различий в частоте кровотечений между группами лечения не было (p для взаимодействия =0,009)". В оригинале: "Older patients randomized to rivaroxaban had higher rates of the combined end point of major or clinically relevant nonmajor bleeding, than those assigned to warfarin, whereas there was no difference by treatment in rates of bleeding among younger patients (interaction P=0.009)" [10].

Рис. 2. Таблица с данными о безопасности ривароксабана по сравнению с варфарином из работы J.L. Halperin и соавт. (2014) [10]

Однако в заключительной части полного текста вывод о том, что безопасность ривароксабана по сравнению с варфарином зависела от возраста, отсутствует.

В резюме работы сведения о первичной конечной точке безопасности не приведены вовсе (рис. 3) [10]. В него включены только сведения о вторичных показателях безопасности – большом кровотечении (major bleeding), геморрагическом инсульте (hemorrhagic stroke) – и на их основе сделан вывод о том, что безопасность ривароксабана по сравнению с варфарином "не различалась с возрастом" (safety of rivaroxaban relative to warfarin did not differ with age; рис. 3) [10].

Рис. 3. Фрагмент резюме работы J.L. Halperin et al. (2014) [10]

Таким образом, в отличие от основной работы 2011 г. и других субанализов, в работе J.L. Halperin и соавт. резюме и вывод о безопасности ривароксабана по сравнению с варфарином составлены с отступлением от принципов ДМ. Возможно, эта особенность и стала причиной того, что в двух отечественных статьях 2018-2019 гг. [18,19] и в согласительном документе 2021 г. одни показатели безопасности перепутаны с другими.

Первоисточник: искажение результатов РКИ RE-LY

В полном тексте в разделе "Обсуждение" (Discussion) J.L. Halperin и соавт. противопоставляют полученные результаты, свидетельствующие о том, что риск большого кровотечения при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином не зависел от возраста, результатам РКИ RE-LY, в котором, по выражению авторов, выявлено "значимое взаимодействие между лечением и возрастом для большого кровотечения" (significant interaction between treatment and age for major bleeding) [10]. Этот тезис J.L. Halperin и соавт. поясняют следующим образом:

Процитированный фрагмент "Обсуждения", на наш взгляд, является ключевым для понимания того, почему J.L. Halperin и соавт. не внесли в резюме сведения о первичной конечной точке безопасности и сделали вывод, что "безопасность ривароксабана по сравнению с варфарином не различалась с возрастом" [10]. Если бы резюме было составлено в полном соответствии с принципами ДМ, то с учетом показателей риска большого или клинически значимого малого кровотечения в возрастных подгруппах <75 лет и ≥75 лет (рис. 2) авторам пришлось бы констатировать, что безопасность ривароксабана по сравнению с варфарином снижалась с возрастом. И в этом случае противопоставление результатов двух исследований в разделе "Обсуждение" противоречило бы выводу, приведенному в резюме.

Примечательно, что, говоря о "более высоком риске" (greater risk) большого кровотечения у пациентов ≥75 лет, принимавших дабигатран в дозе 150 мг 2 р/д по сравнению с принимавшими варфарин, J.L. Halperin и соавт. искажают результаты РКИ RE-LY. В работе J.W. Eikelboom и соавт., ссылкой на которую завершается процитированный фрагмент, действительно, продемонстрировано "значимое взаимодействие между лечением и возрастом" (significant treatment-by-age interaction) [9]. Однако речь в ней идет о том, что дабигатран в дозе 110 мг 2 р/д вызывал большие кровотечения у пациентов <75 лет реже, чем варфарин (ОР 0,62; 95% ДИ 0,50-0,77), а у пациентов ≥75 лет – не чаще, чем варфарин (ОР 1,01; 95% ДИ 0,83-1,23); p для взаимодействия <0,001 [9]. Точно так же и дабигатран в дозе 150 мг 2 р/д вызывал большие кровотечения у пациентов <75 лет реже, чем варфарин (ОР 0,70; 95% ДИ 0,57-0,86), а у пациентов ≥75 лет – не чаще, чем варфарин (ОР 1,18; 95% ДИ 0,98-1,42); p для взаимодействия <0,001 [9].

Первоисточник: отсутствие показателей риска большого ЖКК

При сравнении работ J.W. Eikelboom и соавт. (2011) и J.L. Halperin и соавт. (2014) обращает внимание еще одна особенность. В работе J.W. Eikelboom и соавт. показатели большого ЖКК (gastrointestinal bleeding), в том числе ОР и 95% ДИ, представлены в общей таблице с основными показателями безопасности (рис. 4) [9]. В работе J.L. Halperin и соавт. в основной таблице с данными о безопасности ривароксабана по сравнению с варфарином сведений о большом ЖКК нет (рис. 2) [10]. Они вынесены в отдельную таблицу (рис. 5), в которой не приведены ОР и 95% ДИ, а указаны только величины p, свидетельствующие о том, что в возрастных подгруппах ≥75 лет и <75 лет ривароксабан вызывал большие ЖКК статистически значимо чаще, чем варфарин [10].

Рис. 4. Таблица с данными о безопасности дабигатрана по сравнению с варфарином из работы J.W. Eikelboom и соавт. (2011) [9].

Рис. 5. Таблица с данными о кровотечениях при приеме ривароксабана и варфарина из работы J.L. Halperin и соавт. (2014) [10].

Поэтому чтобы точно определить, во сколько раз ривароксабан повышал риск большого ЖКК у пациентов ≥75 лет, читатель должен проделать собственные расчеты (2,81/1,66 = в 1,69 раза) либо выполнить поиск в иных литературных источниках. Так, значения ОР 1,69 и 95% ДИ 1,19-2,39, приведенные в настоящей работе (табл. 2), найдены нами в обзорной статье 2020 года, посвященной применению антикоагулянтов для профилактики инсульта при ФП у пожилых пациентов [15].

По-видимому, указанные различия между работами J.W. Eikelboom и соавт. (2011) и J.L. Halperin и соавт. (2014) и привели к тому, что в согласительном документе 2021 г. показатели риска большого ЖКК включены только в описание дабигатрана (табл. 1), хотя по сравнению с варфарином ривароксабан продемонстрировал почти такое же повышение риска, как и дабигатран в дозе 150 мг 2 р/д (табл. 2).

Повторный анализ данных РКИ ROCKET AF (2016)

Согласно результатам, полученным J.W. Eikelboom и соавт. (2011) и J.L. Halperin и соавт. (2014), в возрастных подгруппах ≥75 лет ни дабигатран в дозе 150 мг 2 р/д, ни ривароксабан не продемонстрировали статистически значимого повышения риска большого кровотечения по сравнению с варфарином (табл. 2) [9,10]. Однако тенденция к повышению риска оказалась несколько более выраженной у дабигатрана в дозе 150 мг 2 р/д (ОР 1,18; 95% ДИ 0,98-1,42), чем у ривароксабана (ОР 1,11; 95% ДИ 0,92-1,34) [9,10]. Возможно, данное обстоятельство и привело к появлению в разделе "Обсуждение" работы J.L. Halperin и соавт. недостаточно корректного утверждения о том, что у пациентов ≥75 лет более высокая доза дабигатрана (150 мг 2 р/д) была ассоциирована с более высоким риском большого кровотечения по сравнению с варфарином.

Уже после опубликования работы J.L. Halperin и соавт. стало известно, что в РКИ ROCKET AF для подбора доз варфарина использовались портативные коагулометры, занижавшие показатели международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с лабораторно определенными значениями [26]. По этой причине в группе варфарина часть пациентов получала препарат в избыточных дозах, и риск кровотечений при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином остался недооцененным [26]. С конца 2015 г. на страницах медицинских журналов (BMJ, NEJM и др.) развернулась дискуссия на тему, можно ли доверять результатам РКИ ROCKET AF [26-33]. В феврале 2016 г. эксперты EMA (European Medicines Agency) на основе повторного анализа данных РКИ ROCKET AF с поправкой на некорректное определение МНО пришли к заключению, что польза от применения ривароксабана по-прежнему перевешивает риск [34]. Однако это не остановило дискуссию. Точку в ней поставили эксперты FDA (Food and Drug Administration), которые пришли к такому же заключению в документе, размещенном на сайте организации в сентябре 2016 г. [35].

В основу заключения FDA положено несколько вариантов повторного анализа данных РКИ ROCKET AF, результаты двух из которых представлены ниже (рис. 6) [35]. Первый вариант анализа выполнен экспертами FDA, второй – экспертами компании Janssen, владеющей лицензией на продажу ривароксабана в США.

Согласно расчетам экспертов FDA, при корректном определении МНО и соответствующем подборе доз варфарина частота больших кровотечений в группе варфарина оказалась бы на 10% ниже, чем в исследовании (3,11 вместо 3,45 на 100 пациентов в год), а частота ишемических инсультов – на 20% выше (1,70 вместо 1,42 на 100 пациентов в год). При этом ОР большого кровотечения при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составил бы 1,16, а не 1,04, тогда как ОР ишемического инсульта – 0,79, а не 0,94 (рис. 6; верхняя часть) [35].

Согласно расчетам экспертов компании Janssen, при корректном определении МНО и дозировании варфарина частота и риск неблагоприятных событий в меньшей степени отличались бы от тех, что были зарегистрированы в исследовании. Так, частота больших кровотечений в группе варфарина оказалась бы на 7% ниже (3,22 на 100 пациентов в год), а частота ишемических инсультов – на 11% выше (1,58 на 100 пациентов в год). Соответственно, ОР большого кровотечения при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составил бы 1,12, а ОР ишемического инсульта – 0,85 (рис. 6; нижняя часть) [35].

Рис. 6. Таблицы с данными о безопасности и эффективности ривароксабана по сравнению с варфарином из документа FDA (2016) [35].

Сведения о предполагаемом влиянии корректного определения МНО и дозирования варфарина на события первичной конечной точки эффективности (primary efficacy endpoint) представлены только в анализе, выполненном экспертами компании Janssen (рис. 6; нижняя часть). По их расчетам, частота инсульта/СЭ в группе варфарина оказалась бы на 3,7% выше, чем наблюдалась в исследовании (2,23 вместо 2,15 на 100 пациентов в год). При этом ОР инсульта/СЭ при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином составил бы 0,76, а не 0,79 [35]. Столь небольшие отличия рассчитанных экспертами показателей от показателей, зарегистрированных в исследовании, объясняются тем, что к событиям первичной конечной точки эффективности относятся не только ишемический инсульт и СЭ, но и геморрагический инсульт.

Применив поправки, предложенные в документе FDA, к показателям, приведенным в работе J.L. Halperin и соавт., получаем, что в возрастной подгруппе ≥75 лет при корректном определении МНО и соответствующем подборе доз варфарина частота больших кровотечений при его приеме была бы не 4,40 на 100 человек в год (рис. 2, 3) [10], а на 7-10% меньше – 3,96-4,09 на 100 человек в год. И тогда с учетом того, что у пациентов ≥75 лет, получавших ривароксабан, частота больших кровотечений составляла 4,86 на 100 человек в год (рис. 2, 3 [10]), ОР большого кровотечения при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином оказался бы не 1,11, а 1,19-1,23 (4,86/4,09 = 1,19; 4,86/3,96 = 1,23). Не исключено, что при ОР 1,23 или близких к нему величинах различия достигли бы уровня статистической значимости (95% ДИ для ОР 1,11 – 0,92-1,34, рис. 2, 3 [10]; поэтому можно ожидать, что при ОР 1,23 или близких к нему величинах нижняя граница 95%-го ДИ превысила бы единицу).

Не исключено также, что у пациентов в возрасте ≥75 лет при корректном определении МНО и соответствующем подборе доз варфарина было бы продемонстрировано статистически значимое снижение частоты событий первичной конечной точки эффективности при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином. Применив поправку, предложенную экспертами компании Janssen, к показателям, приведенным в работе J.L. Halperin и соавт., получаем частоту инсульта/СЭ в подгруппе варфарина не 2,85 на 100 пациентов в год (рис. 3 [10]), а на 3,7% больше – 2,96 на 100 пациентов в год. При этом с учетом частоты инсульта/СЭ в подгруппе ривароксабана (2,29 на 100 пациентов в год; рис. 3) ОР при приеме ривароксабана по сравнению с варфарином становится не 0,80, как выявлено в исследовании, а 0,77 (2,29/2,96 = 0,77). По-видимому, такое снижение ОР было бы достаточным, чтобы различия достигли уровня статистической значимости (95% ДИ для ОР 0,80 – 0,63-1,02, рис. 3; поэтому при уменьшении ОР на 0,03 можно ожидать, что верхняя граница 95%-го ДИ окажется ниже единицы).

Необходимо отметить, что показатели риска большого кровотечения и инсульта/СЭ у пациентов ≥75 лет, вычисленные нами с использованием поправок из документа FDA, следует рассматривать как ориентировочные. Во-первых, приведенные в документе FDA поправки относятся к результатам исследования в целом, и хотя возрастная подгруппа составляла почти половину (44%) участников РКИ ROCKET AF [10], перенос поправок на нее представляет собой некоторое допущение. Во-вторых, представленные в документе FDA результаты обоих вариантов повторного анализа относятся к так называемой "популяции безопасности", то есть участникам исследования, получившим предписанное лечение (safety population, on-treatment; рис. 6) [35]. В работе J.L. Halperin и соавт. показатели частоты и риска кровотечений тоже относятся к "популяции безопасности", тогда как показатели эффективности – к "популяции по намерению лечить" ("intention-to-treat population"), то есть ко всем пациентам, рандомизированным к приему ривароксабана или варфарина, включая и тех, кто не принимал предписанный препарат [10]. Поэтому вычисленный на основе поправок ОР инсульта/СЭ в возрастной подгруппе ≥75 лет, скорее всего, менее точен, чем ОР большого кровотечения.

Как бы то ни было, не вызывает сомнений, что в подгруппе ≥75 лет, как и в исследовании в целом, относительный риск кровотечений при приеме ривароксабана, в том числе риск большого кровотечения, остался несколько недооцененным вследствие использования для подбора доз варфарина заниженных значений МНО. И, следовательно, нет никаких оснований противопоставлять ривароксабан дабигатрану в дозе 150 мг 2 р/д, подчеркивая меньшую безопасность последнего по сравнению с варфарином у пациентов ≥75 лет, как это сделано в работе J.L. Halperin и соавт.

Заключение

В согласительном документе 2021 г., в отличие от документа 2018 г., не содержится прямых указаний на нежелательность использования дабигатрана у пациентов пожилого возраста. Однако результаты РКИ RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE и ENGAGE AF-TIMI 48 представлены в документе 2021 г. избирательно и недостаточно корректно, вследствие чего из четырех ПОАК наименее безопасным, по сравнению с варфарином, для пациентов 75 лет и старше выглядит дабигатран в дозе 150 мг 2 р/д. В связи с этим при использовании документа в практической работе и/или в образовательных целях необходимо учитывать, что по сравнению с варфарином у пациентов ≥75 лет ривароксабан в РКИ ROCKET AF продемонстрировал не бо́льшую безопасность, чем дабигатран в дозе 150 мг 2 р/д в РКИ RE-LY.