Введение

Рак предстательной железы (РПЖ) – актуальная проблема современной онкологии. РПЖ является одним из самых распространенных онкологических заболеваний, поражающих мужчин и обуславливающих повышение уровня смертности среди мужчин во всем мире. РПЖ развивается у пациентов в возрасте от 45 до 60 лет и является самой распространенной причиной смертности от рака в западных странах. Ежегодно в Соединенных Штатах у более чем 220 000 мужчин выявляется РПЖ [3].

В России в последние годы также отмечается существенный прирост заболеваемости и смертности по этой причине. По статистическим данным, прирост заболеваемости РПЖ в нашей стране с 2004 по 2014 г. составил 116,68%. РПЖ поражает мужчин всех расовых и этнических групп и часто приводит к более высоким показателям смертности у тех, кто имеет более низкий социально-экономический статусу из-за позднего выявления заболевания.

В последние годы медицина значительно продвинулась в понимании развития и лечения рака. Однако, учитывая растущую заболеваемость, клиническое лечение рака продолжает оставаться проблемой 21-го века.

Рак простаты – полиэтиологическое заболевание как в плане эпидемиологии, так и генетики. Факторы риска, связанные с РПЖ, включают семейный риск, этническую принадлежность, возраст, ожирение, влияние окружающей среды, социальные особенности, что приводит к различиям, наблюдаемым в эпидемиологии РПЖ в разных странах.

Появляется все больше доказательств, свидетельствующих о роли наследственности в развитии РПЖ. Эпидемиологические исследования, наблюдение близнецов доказали роль наследственного фактора. Мужчины с близкими родственниками, имеющими этот диагноз имеют на 50% больший риск развития рака по сравнению с мужчинами, не имеющими семейного анамнеза в плане РПЖ. Родственники первой степени родства обычно также имеют более раннее начало заболевания. Многие исследователи изучали возможную роль генетической изменчивости в биосинтезе и метаболизме андрогенов, а также роль андрогенов. Эпидемиологические исследования показали наследование генов предрасположенности к РПЖ. Исследования в области геномики выявили молекулярные процессы, которые приводят к развитию рака. Гены-кандидаты на предрасположенность к раку предстательной железы – это гены, которые участвуют в андрогенном метаболизме тестостерона. Развитие эпителия предстательной железы и клеток РПЖ зависит от сигнального пути рецептора андрогена и тестостерона.

В настоящее время не существует абсолютно эффективного метода лечения РПЖ. Необходим поиск новых экономически оправданных методик с незначительными побочными эффектами или без них и более высокой. Методы лечения включают активное наблюдение, лучевую терапию, хирургическое вмешательство, химиотерапию, иммунотерапию, гормональную терапию и их комбинации.

Предлагаемые пациенту варианты лечения зависят от характера опухоли, уровня ПСА, степени и стадии, а также возможного рецидива. Каждый метод связан с серьезными побочными эффектами, такими как токсичность, снижение количества лейкоцитов и эритроцитов, выпадение волос, периферическая невропатия, слабость, эректильная дисфункция, недержание мочи, метастазирование и, наконец, развитию резистентности к первоначальному лечению. Выбор первичного лечения является одним из наиболее важных решений для пациента с раком предстательной железы.

Лучевая терапия (ЛТ) является эффективным методом лечения РПЖ на всех стадиях заболевания. Терапевтический эффект лучевой терапии достигается различными методами. Примерно 50% всех онкологических больных получают лучевую терапию во время своего заболевания. Это приводит к 40% излечению от рака. Лучевая терапия также является вариантом выбора для пациентов, которым не подходит оперативное лечение. Она связана с меньшими рисками: кровотечения, инфаркта миокарда, тромбоэмболии легочной артерии, недержания мочи и эректильной дисфункции. Облучение может проводиться с целью излечения, а также использоваться как эффективный метод паллиативного лечения для облегчения симптомов, вызванных раком. Оно также может облегчить такую симптоматику, как боль в костях и суставах. Побочные эффекты облучения включают дизурию, эректильную дисфункцию, диарею и проктит.

Основными видами лучевой терапии, применяемой при раке предстательной железы, являются:

Среди вариантов лечения рака простаты – активное наблюдение, радикальная простатэктомия, химиотерапия, лучевая терапия с модуляцией интенсивности, радиочастотная абляция, криотерапия, стереотаксическая абляционная радиотерапия, брахитерапия и появляющийся спектр других методов лечения.

За последние годы в лечении РПЖ отмечены ощутимые изменения и усовершенствования. Эти изменения являются совокупным эффектом, обусловленным научными открытиями, технологическими достижениями, социально-экономическими требованиями, ожиданиями пациентов и улучшением клинического понимания проблемы. В зависимости от стадии рака может применяться одномодальная или мультимодальная лучевая терапия. Мультимодальное наведение изображения очень важно для новейших методов лучевой терапии предстательной железы в эпоху точной медицины. При раке предстательной железы высокого риска длительная терапия андрогенной депривацией и повышенная доза лучевой терапии вместе составляют стандартный комбинированный подход к лечению [9]. На ранних стадиях рака предстательной железы брахитерапия с низкой мощностью дозы (LDR/НМБТ) считается эффективным методом лечения. Брахитерапия с высокой мощностью дозы (HDR/ВМБТ) является результатом развития LDR и знаменует новый этап внутритканевой терапии опухолей. С одной стороны, оба метода объединяет общая терапевтическая идеология, основанная на облучении злокачественных новообразований с помощью источников излучения введенных непосредственно в опухоль, с другой стороны – это полностью иное технологическое решение, имеющее значимые отличия при использовании в клинике. Для больных с биохимическим рецидивом из-за недостаточно засеянных участков после первичной брахитерапии, брахитерапия с высокой мощностью дозы может быть успешной процедурой с некоторыми повышенными побочными эффектами. Систематический обзор желудочно-кишечной токсичности показал, что острая желудочно-кишечная токсичность может рассматриваться в роли прогностического маркера повышенного риска развития проктита средней и тяжелой степени и для выявления пациентов, которым могут быть полезны дополнительные медицинские вмешательства.

Материалы и методы исследования

В нашей статье проведен анализ публикаций результатов лучевой терапии у пациентов с раком простаты, сравнительная характеристика различных методов, определение преимуществ инновационных подходов для улучшения результатов лечения и минимизации побочных эффектов.

Для проведения исследования были изучены данные из баз данных PubMed, Scopus, Medline за последние 15 лет. В анализе участвовали публикации на английском и русском языках. Используемые поисковые запросы включали: "виды лучевой терапии РПЖ", "дистанционная лучевая терапия", "брахитерапия", "радиофармпрепараты", "эффективность лечения", "побочные действия". В обзор были включены статьи, опубликованные в период с 2007 по 2022 год.

Результаты и обсуждение

Мы рассмотрели текущее состояние дистанционной лучевой терапии (EBRT/ДЛТ) при заболеваниях высокого риска, включая использование андрогенной депривационной терапии (ADT/ADT), роль гипофракционирования и стереотаксической лучевой терапии (SBRT/СТЛТ), новые данные комбинированной терапии. Представляется важным оценка последних данных по лечению рака предстательной железы высокого риска, включая рассмотрение новых методов лучевой терапии, таких как умеренно гипофракционированная лучевая терапия или стереотаксическая лучевая терапия. Важным моментом является акцент на минимизацию побочных эффектов лучевой терапии простаты. Также непростой задачей может оказаться точная доставка игл LDR в запланированные места.

Важным клиническим вопросом в группе высокого риска было дает ли местная терапия какую-либо пользу пациентам с повышенным риском отдаленных метастазов. Этот вопрос был решен в ходе двух рандомизированных исследований, которые установили преимущество комбинирования EBRT с терапией по снижению уровня андрогенов (ADT), приведенной в таблице 1 [6,7].

Таблица 1. Рандомизированные исследования, в которых изучалось добавление облучения к ADT у пациентов с высоким риском.

Widmark et al. было изучено 875 пациентов с заболеванием среднего или высокого риска, рандомизированных для получения ADT + EBRT или только ADT. Режим ADT включал 3 месяца приема агониста GnRH с последующим непрерывным приемом антиандрогенов (Флутамида), а средняя доза облучения предстательной железы и семенных пузырьков составила 70 Gy. Было показано, что добавление облучения к ADT улучшает общую 10-летнюю выживаемость (70% против 61%, 𝑝 = 0,004), 10-летнюю выживаемость в зависимости от заболевания (88% против 76%, 𝑝 < 0,001) и 10-летнюю выживаемость без биохимических изменений (74% по сравнению 25%, 𝑝 <0,001), несмотря на дозу лучевой терапии, которая меньше, чем используется в настоящее время [4].

Эти результаты согласуются с результатами рандомизированного исследования, проведенного P. Warde [8]. В межгрупповом исследовании T94-0110 1205 пациентов с раком предстательной железы высокого риска получали пожизненную ADT. Пациенты были рандомизированы на 2 группы для того, чтобы получать или не получать EBRT. Пациенты первой группы получали дозу 65-69 Gy. В отличие от работы Widmark et al в ходе исследования некоторым пациентам также проводилось лечение органов малого таза средней дозой 45 Gy. Результаты исследования показали лучшие результаты в группе, которая помимо ADT получала лучевую терапию [5].

Недавно опубликованное обновление исследования продемонстрировало, что добавление EBRT к ADT значительно улучшило 10-летнюю общую выживаемость (HR 0.70, 0.57–0.85, 𝑝 < 0.001) и 10-летнюю рак-специфичную выживаемость (HR 0.46, 0.34–0.61, 𝑝 < 0.001), также несмотря на более низкие дозы, чем те, которые используются при современной лучевой терапии [19]. Эти исследования предоставляют убедительные доказательства, что даже при более низких дозах облучения, чем те, которые используются в настоящее время, добавление EBRT обеспечивает 10% улучшение выживаемости. Рандомизированные данные также продемонстрировали, что консервативное лечение только ADT не дает никаких преимуществ. Studer et al. исследовали применение только ADT у 985 пациентов с локализованным раком предстательной железы [20]. Пациенты были разделены на 2 группы – с предварительной ADT (двусторонняя орхиэктомия или агонист LHRH) и ADT при появлении симптомов заболевания. При среднем наблюдении за в течение 7,8 лет смертность от рака предстательной железы существенно не изменилась при первоначальном применении ADT (19% против 20%). Американская урологическая ассоциация (AUA) и национальная сеть по борьбе с раком (NCCN) рекомендуют использовать облучение у пациентов с раком простаты.

Несмотря на то, что EBRT значительно улучшает показатели выживаемости у пациентов с высоким риском, в исследованиях фигурируют дозы от 65-70 Gy, что не отражает современной практики повышения доз.

Появление лучевой терапии с модуляцией интенсивности (IMRT/ЛТМИ) позволило повысить дозы, доставляемые в простату, избегая при этом повышенной токсичности для нормальных тканей. Многочисленные исследования продемонстрировали преимущество биохимического контроля у пациентов РПЖ низкого промежуточного риска, получавших лечение в дозах, увеличенных до 74-79,2 Gy. Крупнейшим из них является RTOG 01-26, в рамках которого 1499 пациентов с индексом Глисона 6 или 7 получали лечение без ADT и были рандомизированы на 70,2 Gy, либо на 79,2 Gy фракциями по 1,8 Gy [11]. У пациентов, получавших терапию до 79,2 Gy, частота биохимических нарушений была значительно снижена – 26% против 43% через 7 лет. Аналогичным образом, повышение дозы у пациентов с РПЖ высокого риска стало обычным явлением.

Zelefsky et al ретроспективно проанализировали результаты лечения 2047 пациентов с клинически локализованным раком предстательной железы, получавших окончательное облучение в дозах от 66 до 86,4 Gy [2]. У пациентов с признаками высокого риска многофакторный анализ продемонстрировал значительное снижение биохимической недостаточности и отдаленных метастазов при более высоких дозах облучения. В таблице 2 представлены результаты трех крупных рандомизированных исследований, которые демонстрируют преимущества увеличения дозы у пациентов с высоким риском. Исследование MD Anderson не включало добавление ADT. Пациенты, получавшие лечение с увеличением дозы до 78 Gy, имели примерно 20-процентное преимущество в выживаемости без биохимических изменений при медиане наблюдения 8,7 лет [21]. В голландские и британские исследования было включено больше пациентов, более высокий процент которых был отнесен к группе высокого риска. Все три исследования демонстрируют, что увеличение дозы улучшает биохимический контроль, однако значительного улучшения общей выживаемости отмечено не было (табл. 2).

Таблица 2. Рандомизированные исследования, изучающие повышение дозы у пациентов с высоким риском.

Исследования, проведенные в Великобритании и Голландии, показывают, что даже при применении ADT по-прежнему наблюдается значительное преимущество в биохимическом контроле, отдаленных результатах заболевания и общей выживаемости. Важно отметить, что не было отмечено значительного увеличения токсичности при поздней степени ≥3 GI или GU. Это первое рандомизированное исследование, демонстрирующее преимущества длительной ADT в условиях высоких доз облучения.

Хотя традиционная фракционированная EBRT является стандартом лечения в соответствии с рекомендациями NCCN в этой популяции, 8 недель ежедневной лучевой терапии могут оказаться сложными с организационной точки зрения для пациентов (увеличение транспортных расходов и альтернативных издержек). Кроме того, радиобиологические исследования продемонстрировали низкое соотношение альфа/бета при раке предстательной железы. Предполагается, что увеличенный размер фракции может улучшить биохимический контроль без значительного увеличения токсичности для близлежащих тканей. Многочисленные рандомизированные исследования продемонстрировали превосходный биохимический контроль с приемлемыми профилями токсичности при проведении гипофракционированных курсов у пациентов с раком предстательной железы низкого, среднего и высокого риска. Arcangeli et al. обследовали 168 пациентов высокого риска, подвергшихся традиционному фракционированию (80 Gy /40 фракций) или гипофракционированию (62 Gy /30 фракций). Все пациенты получали ADT 9 месяцев. Никаких различий в токсичности в этих двух группах отмечено не было. 5-летняя биохимическая безрецидивность наблюдалась в 95% при гипофракционировании против 83% при обычном лечении. Локальная безрецидивность 100% против 92% и отдаленная 98% против 87% были статистически эквивалентны в двух группах. При анализе подгруппы пациентов высокого риска с ПСА < 20 нг/мл гипофракционирование улучшило все три исхода [10].

Совсем недавно исследовательская группа HYPRO рандомизировала 820 пациентов с раком предстательной железы среднего (27%) и высокого риска (73%) по сравнению со стандартным (78 Gy в 39 фракциях, пять фракций в неделю) или гипофракционированное лечение (64,6 Gy в 19 фракциях, три фракции в неделю) [12]. Результаты демонстрирует эквивалентные данные в стандартной и гипофракционированной группах (5-летняя безрецидивная выживаемость 77% по сравнению с 80%, 𝑝 = 0.36). Однако 5-летние отчеты о поздних данных о токсичности не смогли продемонстрировать, что гипофракционирование не уступало стандартному фракционированию. При этом кумулятивная токсичность для мочеполовой системы ≥3 степени составила 19% при использовании гипофракционирования (против 12,9% в стандартной группе). Сообщалось также, что острая токсичность по GI ≥2 степени была хуже в гипофракционированной группе (42% против 31%), хотя острая токсичность по GI была одинаковой в обеих группах. В то время как сообщенные профили токсичности при гипофракционировании в этом исследовании были хуже, чем при стандартном лечении, утверждалось, что это может быть связано с отсутствием гарантии качества с использованием визуализации, а также с отсутствием ограничений по дозе в мочевом пузыре [22].

Другое крупномасштабное европейское исследование гипофракционирования CHHiP включало часть пациентов с высоким риском (12%) и рандомизировало 2100 пациентов либо на стандартное фракционирование (74 Gy в 37 фракциях), либо на один из двух режимов гипофракционирования: 60 Gy в 20 фракциях или 57 Gy в 19 фракциях [13]. Несмотря на то, что данные об эффективности лечения еще не опубликованы, наблюдение за период в 50 месяцев показало низкое токсическое воздействие на кишечник. Более того, данные не отличаются между группами стандартного и гипофракционированного лечения.

Только в одном опубликованном рандомизированном исследовании с участием 124 пациентов наблюдались пациенты с гипофракционированными режимами лечения всего таза. Группу 76 Gy в 38 фракциях сравнивали с 63 Gy в 20 фракциях во 2 группе. Включенные схемы лечения органов малого таза составляли 46 Gy в 23 фракциях в группе 1 и 44 Gy в 20 фракциях в группе 2. Гипофракционированной группе проводилось одновременное лечение органов малого таза и предстательной железы. До сих пор сообщалось только об острой токсичности и было установлено, что их частота примерно одинакова в обоих случаях, хотя пациенты, проходящие лечение гипофракционированием, испытывали острую токсичность ранее во время лечения.

Использование брахитерапии предстательной железы позволяет безопасно доставлять в предстательную железу более высокую биологически эквивалентную дозу, что обеспечивает некоторые теоретические преимущества у пациентов с раком предстательной железы высокого риска. Многочисленные исследования продемонстрировали эффективность брахитерапии с высокой мощностью дозы в качестве монотерапии или в сочетании с внешним лучевым излучением. В исследовании II фазы, в котором приняли участие 200 пациентов с высоким и очень высоким риском, пациентам вводили 54 Gy в предстательную железу и тазовые лимфатические узлы с последующим введением 19 Gy в предстательную железу в четыре процедуры HDR [1]. Пятилетние результаты показали 85,1% биохимическую выживаемость без рецидивов, без значительного увеличения токсичности. Имеются также рандомизированные данные, свидетельствующие о преимуществе мультимодальной терапии с использованием низкодозной (LDR) брахитерапии. Morris et al. в ASCO в 2015 году представлены результаты проспективного рандомизированного исследования [14]. В этом исследовании 400 пациентов с заболеваниями среднего и высокого риска получали агонист LHRH в течение 8 месяцев, а затем подвергались EBRT облучению 46 Gy на весь таз в 23 фракциях. Впоследствии пациенты были рандомизированы для получения конформного усиления EBRT в дозе 32 Gy /16 фракций или усиления LDR брахитерапии в минимальной дозе 115%. 9-летняя безрецидивная выживаемость составила 83% с использованием усиленной LDR брахитерапии по сравнению с 63% при внешнем лучевом усилении (HR 0.35, 95% 0.19–0.65; 𝑝 < 0.001). Эти результаты убедительно подтверждают необходимость увеличения дозы при проведении мультимодальной терапии у пациентов с высоким риском. Пациентам с большим объемом опухоли и высоким баллом Глисона следует рассмотреть этот вариант комбинированной терапии.

Стереотаксическая лучевая терапия тела (SBRT) предстательной железы представляет собой режим ультрагипофракционирования, обеспечивающий лечение, обычно в 4-6 фракций. Первоначальные исследования по увеличению дозы в фазе 1 проводились преимущественно у пациентов с низким и промежуточным риском, но с тех пор были проведены проспективные исследования фазы II, которые также включали небольшую долю пациентов с высоким риском. Объединенный мультиинституциональный анализ 1100 пациентов (58% с низким риском, 30% со средним риском и 11% с высоким риском), получавших среднюю дозу 36,25 Gy в 4-5 фракциях, продемонстрировал 5-летнюю биохимическую выживаемость без рецидивов 95%, 84% и 81% у пациентов с низким, средним и высоким риском [18]. Долгосрочные показатели качества жизни пациентов, оценивавшиеся в течение 5 лет, показали первоначальное снижение функции мочевыводящих путей и кишечника в течение первых трех месяцев, однако было обнаружено, что они возвращаются к исходному уровню через 6 месяцев. Снижение сексуальной активности обычно отмечалось в течение первых девяти месяцев, а затем стабилизировалось, прежде чем снизиться до типичных возрастных показателей.

Имеются ограниченные данные о применении SBRT только у пациентов с высоким риском. Учитывая более низкий биохимический контроль после SBRT, о котором сообщалось у пациентов с заболеваниями высокого риска по сравнению с пациентами с заболеваниями низкого и промежуточного риска, предпринимались попытки увеличить дозу. Недавно опубликованное исследование фазы I/II изучало применение SBRT у пациентов высокого риска с увеличением дозы до 40 Gy в 5 фракциях наряду с 1 годом ADT [17]. Уникально то, что это исследование включало также лечение тазовых узлов (25 Gy на тазовые узлы и 40 Gy на предстательную железу в общей сложности пятью фракциями). У четырех из 15 пролеченных пациентов через шесть месяцев была отмечена токсичность по желудочно-кишечному тракту 3-й степени или выше, и исследование было закрыто досрочно. В ближайшие годы будет опубликовано множество отчетов об опыте применения SBRT у пациентов с высоким риском. По мере того, как этот метод становится более устоявшимся, необходимо будет определить подходящее применение ADT и роль облучения тазовых лимфатических узлов с помощью SBRT.

Другим изучаемым подходом является SBRT, использующая увеличение дозы до видимых поражений предстательной железы, наблюдаемых на МРТ, в отличие от ранее опубликованных отчетов, использующих гомогенное увеличение дозы или щадящий уретру метод гетерогенного увеличения дозы, опубликованный Kotecha et al [15]. Эта идея была исследована с использованием обычной IMRT, причем ранние сообщения демонстрировали безопасность при увеличении дозы для видимых МРТ-поражений до 80 Gy или 95 Gy р.

Aluwini et al. сообщалось о 50 пациентах, получавших терапию до 38 Gy в 4 дозах с одновременным повышением до 44 Gy в 4 дозах при МРТ-поражении [16]. Биохимический контроль был отличным (100%) через два года при приемлемо низкой токсичности. В настоящее время проводятся институциональные исследования, использующие аналогичный метод увеличения очаговой дозы для МРТ-поражений у пациентов с высоким риском.

Заключение

За последнее десятилетие достижения в области технологий, возможностей визуализации и улучшенного радиобиологического понимания глубоко изменили лучевую терапию рака предстательной железы, позволив повысить дозу и широко внедрить гипофракционирование. Кроме того, интеграция магнитно-резонансной томографии (МРТ) и улучшенная физическая точность доставки дозы дали толчок к дополнительному нацеливанию на внутрипростатические опухолевые поражения, ранее не зависившие от традиционной концепции определения мишени лучевой терапии. Новые данные рандомизированных клинических испытаний и наблюдательных исследований показывают, что ультрагипофракционирование является безопасным подходом, наконец, недавно опубликованное рандомизированное исследование разрешило продолжающиеся споры относительно роли лучевой терапии тазовых лимфатических узлов у пациентов с раком предстательной железы высокого риска, показав явную пользу при лечении тазовых узлов до 50 Gy.

Анализ публикаций результатов многих рандомизированных исследований показал целесообразность сочетания длительной ADT и дистанционной лучевой терапии у пациентов с раком предстательной железы высокого риска для максимального контроля заболевания и увеличения общей выживаемости по сравнению с лечением без комбинации. Для лечения рака предстательной железы рекомендована 2-3 годичная ADT и увеличенная доза. Данные рандомизированных исследований свидетельствуют о том, что увеличение дозы при использовании LDR-брахитерапии может быть более эффективным, чем увеличение дозы только с EBRT. По мере того, как мы вступаем в новую эру экономики здравоохранения, будет становиться все более важным оказывать надлежащую медицинскую помощь, используя при этом меньше ресурсов, и гипофракционирование почти наверняка сыграет свою положительную роль.