Патогенетические аспекты возникновения коронавирусной инфекции COVID-19: обзор литературы

Авторы

Автор для корреспонденции

Финансирование

Конфликт интересов

Аннотация

Ключевые слова

Для цитирования

DOI

Актуальность

Коронавирус тяжелого острого респираторного синдрома 2 (SARS-CoV-2) – это новый коронавирус, который вызвал пандемию острого респираторного синдрома у людей после вспышек коронавируса тяжелого острого респираторного синдрома (SARS-CoV) и коронавируса ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV). С момента вспышки COVID-19 было подтверждено, что положительный результат теста на вирус дали более 600 миллионов человек, и более 6 миллионов пациентов умерли. SARS-CoV-2 имеет все типичные структурные особенности других коронавирусов. Однако, по сравнению с SARS-CoV, SARS-CoV-2 имеет определенные структурные изменения, которые делают его более заразным [6].

Подобно SARS-CoV, SARS-CoV-2 проникает в клетки, связываясь со своим основным функциональным рецептором, ангиотензинпревращающим ферментом 2 (ACE2), который широко распространен в эпителиальных клетках и эндотелиальных клетках тканей и органов по всему телу. Как распределение ACE2 в тканях, так и влияние инфекции SARS-CoV-2 на физиологические функции ACE2 в определенной степени определяют клинические особенности заболевания.

Случаи COVID-19 представляют широкий спектр клинических проявлений, начиная от легких симптомов, таких как сухой кашель, лихорадка и боль в горле, до тяжелого острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), полиорганной недостаточности (ПОН) и даже смерти. Тяжесть COVID-19 связана с иммунным ответом хозяина на SARS-CoV-2. Эффективный иммунный ответ имеет решающее значение для устранения вируса, в то время как дисфункциональный ответ приводит к вирусной персистенции и чрезмерной выработке воспалительных факторов, что приводит к цитокиновому шторму и прогрессированию заболевания [2]. Поэтому понимание взаимодействия между SARS-CoV-2 и иммунной системой хозяина, а также выявление и характеристика аномального иммунного ответа, вызванного вирусом, имеют важное значение для разработки эффективных методов лечения.

Различные стадии заболевания COVID-19 следует лечить с помощью индивидуальных вариантов лечения, основанных на патогенных характеристиках SARS-CoV-2. На ранней стадии течения заболевания критически важно ингибировать проникновение и репликацию вируса, тогда как на поздней стадии заболевания с высоким воспалительным статусом следует применять меры по смягчению или контролю воспалительного ответа. Здесь мы кратко рассмотрим структурные особенности SARS-CoV-2 и его взаимодействие с ACE2, объясним некоторые достижения в понимании связей врожденного иммунитета, адаптивного иммунитета и цитокинового шторма с иммунопатогенезом COVID-19, обсудим появляющиеся варианты, вызывающие беспокойство/интерес (VOC/I), и несколько потенциальных терапевтических вариантов, расскажем об эффективности различных вакцин против SARS-CoV-2 и его вариантов. Мы дадим представление о лечении и ведении заболевания, исследуя как индивидуальные стратегии лечения, так и разработку эффективных вакцин, имея в виду будущие кризисы общественного здравоохранения, вызванных коронавирусами.

Цель исследования

Провести анализ литературы по патофизиологии коронавирусной инфекции COVID-19.

Результаты и обсуждение

Частицы вируса SARS-CoV-2 имеют сферическую структуру диаметром 65–125 нм, а белок спайка (S), расположенный на поверхности вируса, придает вирусам короноподобный («коронный») вид, от которого они и получили свое название. Оболочечные коронавирусы обладают самым большим одноцепочечным геномом РНК с положительной полярностью, длиной приблизительно 26-32 килобазы. Две трети генома коронавируса кодируют неструктурные белки, включая РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp), протеазы и геликазу, которые отвечают за репликацию вируса; 3′-конец генома кодирует четыре основных структурных белка частиц коронавируса, а именно S, мембранный (M), оболочечный (E) и нуклеокапсидный (N) белки, а также несколько вспомогательных белков, которые мешают врожденному иммунному ответу хозяина [4].

S-белок SARS-CoV-2 имеет тримерную структуру и расположен на поверхности вируса, придавая вирусу «корончатый» вид и выступая в качестве основного антигена, на который нацелен иммунный ответ хозяина. SARS-CoV-2 инфицирует клетки хозяина, связываясь с ACE2 через белок S, который состоит из двух субъединиц, S1 и S2. Рецептор-связывающий домен (RBD) S1 связывает рецепторы на поверхности клеток-хозяев, позволяя вирусным частицам прикрепляться к клеткам, в то время как S2 способствует слиянию мембран и проникновению генов РНК. Хотя RBD SARS-CoV и SARS-CoV-2 имеют 72% сходства в своих аминокислотных последовательностях, компьютерное моделирование и биофизические измерения показали, что RBD SARS-CoV-2 связывается с ACE2 с более высокой аффинностью, чем RBD SARS-CoV. Это может быть связано с заменой Val 404 в RBD SARS-CoV на Lys 417 (полярная аминокислота) в RBD SARS-CoV-2, что приводит к более тесному связыванию с ACE2. Однако RBD SARS-CoV-2 менее подвержен воздействию, чем RBD SARS-CoV, и в основном находится в «лежачем» состоянии, которое не может связываться с ACE2, что может быть одним из механизмов уклонения от иммунного ответа SARS-CoV-2. Кроме того, белок S SARS-CoV-2 содержит фуриноподобный сайт расщепления, который отсутствует в SARS-CoV, что усиливает слияние вируса с мембранами клеток-хозяев и, вероятно, способствует повышенной инфекционности SARS-CoV-2 по сравнению с SARS-CoV [1].

Белок M SARS-CoV-2 существует в виде димера и является наиболее распространенным белком в вирусе. Он поддерживает вирусный скелет, переносит питательные вещества через мембрану, способствует высвобождению зарождающегося вирусного отростка и играет центральную роль в сборке вируса. Белок E SARS-CoV-2 представляет собой ионный канал, который необходим для взаимодействия вируса с хозяином и связан с вирулентностью. Более того, белок E участвует в сборке и высвобождении вируса. Наконец, область LKR (также называемая SR) белка N SARS-CoV-2 представляет собой богатую серином и аргинином последовательность, которая участвует в процессах клеточной сигнализации [9].

ACE2 является гомологом ангиотензинпревращающего фермента (ACE) и играет важную роль в ренин-ангиотензиновой системе (RAS). ACE2 расщепляет ангиотензин II (Ang II) на ангиотензин 1-7 (Ang1-7), который связывается с рецептором Mas, сопряженным с G-белком, ингибируя сигнальные пути p38 MAPK и ядерного фактора каппа B (NF-κB), оказывая противовоспалительное и антифиброзное действие. Таким образом, ось рецептора ACE2/Ang (1-7)/Mas функционирует в противовес оси рецептора ACE/Ang II/AT. ACE2 является функциональным рецептором для SARS-CoV-2 и SARS-CoV. Одно исследование показало, что инфекция SARS-CoV привела к снижению регуляции ACE2, что способствовало тяжести заболевания за счет нарушения системы ренин-ангиотензин-альдостерон в модели грызунов. То же самое предполагается для SARS-CoV-2, но снижение регуляции или истощение ACE2 не было продемонстрировано в модели SARS-CoV-2 человека ни in vitro, ни in vivo [5].

SARS-CoV-2 проникает в клетки-хозяева двумя путями, а именно эндоцитозным путем и поверхностным путем, опосредованным трансмембранной сериновой протеазой 2 (TMPRSS2). Когда SARS-CoV-2 связывается с ACE2 через RBD белка S, структура белка S изменяется, что позволяет TMPRSS2 и катепсинам на поверхности клетки расщеплять белок S. Затем протеолитическая обработка на границе S1/S2 и сайте расщепления S2 удаляет ковалентную связь двух функциональных субъединиц, что приводит к диссоциации S1 и облегчает экспонирование домена субъединиц S2, что инициирует реакцию слияния путем вставки гидрофобного пептида слияния в клеточную мембрану. После связывания вирус оказывается обернутым внутри эндосомы, образованной клеточной мембраной, и проникает в клетку посредством эндоцитоза [11,20]. Ранние эндосомы впоследствии созревают и закисляются, образуя поздние эндосомы, которые в конечном итоге развиваются в лизосомы. В лизосомах лизосомальные катепсины облегчают слияние вирусных частиц с лизосомальной мембраной. Слияние вирусной и клеточной мембран образует пору слияния, через которую вирусная РНК высвобождается в цитоплазму клетки-хозяина для репликации. SARS-CoV-2 также может проникать в клетку через TMPRSS2-зависимое прямое слияние вирусной оболочки с клеточной мембраной, но эндоцитарный путь считается основным. Кроме того, предварительная активация белковой конвертазы фурина усиливает проникновение SARS-CoV-2 в определенные клетки-мишени, особенно те, у которых относительно низкие уровни экспрессии TMPRSS2 и/или лизосомальных катепсинов, что способствует повышению инфекционности [10,17].

Врожденный иммунный ответ обеспечивает первую защиту от патогенных микроорганизмов и играет важную роль в сопротивлении вирусному вторжению и инициировании адаптивного иммунного ответа. При проникновении в клетки патоген-ассоциированные молекулярные паттерны (PAMP) SARS-CoV-2 распознаются эндосомальными рецепторами распознавания паттернов (PRR), такими как Toll-подобные рецепторы, которые запускают внутриклеточные сигнальные каскады, что приводит к привлечению нейтрофилов, активации макрофагов и транскрипционной активации генов регуляторного фактора интерферона (IRF). Кроме того, распознавание PAMP также может активировать путь NF-κB, который приводит к выработке и передаче сигнала провоспалительных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α (TNF-α) и интерлейкин-6 (IL-6), что стимулирует воспалительную реакцию [7,25].

Интерферон (IFN) является важнейшим компонентом врожденного иммунного ответа и играет решающую роль в борьбе с вирусными инфекциями. Распознавание вирусных инфекций врожденными иммунными сенсорами активирует ответ IFN типа I и типа III. Затем IFN типа I и типа III индуцируют сотни противовирусных эффекторов, или генов, стимулируемых интерфероном (ISG), для установления внутреннего состояния вирусной резистентности клеток. Несколько белков SARS-CoV-2, такие как открытая рамка считывания 6 (ORF6) и ORF3b, обладают способностью подавлять ответ IFN. Исследования показали, что активность сывороточного IFN у пациентов с тяжелым или критическим COVID-19 была низкой, с резким снижением регуляции ISG, что указывает на нарушенный ответ IFN. Когда ответ IFN недостаточен для контроля начальной репликации вируса, отсроченный IFN может привести к воспалению и повреждению легких. По мере гибели инфицированных клеток воспалительные вещества, связанные с вирусом, высвобождаются во внеклеточное пространство, что позволяет близлежащим клеткам вызывать ответ IFN. Устойчивое повышение уровней IFN типа I на поздней стадии инфекции способствует накоплению моноцитов-макрофагов и выработке провоспалительных цитокинов, что приводит к летальной пневмонии с сосудистой утечкой и нарушенными вирус-специфическими Т-клеточными реакциями [8,13]. Кроме того, этот отсроченный ответ IFN может привести к системному воспалению, которое связано с неблагоприятными клиническими исходами.

С другой стороны, активная репликация и высвобождение вируса заставляют клетки-хозяева подвергаться пироптозу, высвобождая молекулярные паттерны, связанные с повреждением (DAMP), которые распознают соседние эпителиальные клетки, эндотелиальные клетки и альвеолярные макрофаги, инициируя выработку провоспалительных цитокинов и хемокинов, которые привлекают моноциты, макрофаги и Т-клетки к месту инфекции, способствуя дальнейшему воспалению и устанавливая провоспалительную петлю обратной связи. Кроме того, все больше данных свидетельствуют о том, что чрезмерная активация системы комплемента может быть одним из патогенных механизмов SARS-CoV-2 [15,22].

Вспомогательные белки SARS-CoV-2 обладают способностью регулировать различные аспекты иммунитета хозяина, включая реакцию на стресс, аутофагию, апоптоз и врожденный иммунитет. Большинство этих вспомогательных белков действуют как антагонисты интерферона, включая ORF6, ORF3b, ORF7a, ORF7b, ORF8, ORF9b и ORF10, препятствуя ответу IFN посредством различных механизмов. Например, ORF6 предотвращает фосфорилирование STAT для ингибирования активации IFN, в то время как полиубиквитинирование ORF7a может подавлять ответ IFN-I путем ингибирования STAT2. ORF10 продемонстрировал способность подавлять сигнальный путь IFN-I, взаимодействуя с митохондриальным противовирусным сигнальным белком (MAVS). Кроме того, ORF3a и ORF3b модифицируют важнейшие клеточные процессы, такие как апоптоз и аутофагия [14,18]. Эктодомен ORF7 связывается с маркерами моноцитов CD14+, потенциально ослабляя функцию антигенпрезентирующих клеток (APC) и приводя к сверхэкспрессии провоспалительных цитокинов. Это взаимодействие между ORF7a и моноцитами предполагает его потенциальную роль в привлечении моноцитов в легкие во время COVID-19. Белок ORF8 подавляет презентацию вирусных антигенов через главный комплекс гистосовместимости класса I (MHC-I), тем самым ослабляя врожденный иммунный ответ хозяина. Повышение регуляции ORF9b вызывает аутофагию. ORF9b также может активировать инфламмасому как средство уклонения от иммунных ответов. Кроме того, вспомогательный белок ORF9c SARS-CoV-2 препятствует презентации антигена, передаче сигналов интерферона и другим иммунным и стрессовым путям в эпителиальных клетках легких человека (клеточная линия A549), что предполагает его потенциальное участие в процессах уклонения от иммунного реагирования. Однако следует отметить, что эти эксперименты проводились с использованием систем сверхэкспрессии in vitro, и экспрессия этих белков в инфицированных вирусом клетках в контексте инфекции SARS-CoV-2 in vivo остается неясной. Сверхэкспрессия ORF10 запускает процесс митофагии, способствуя накоплению LC3 в митохондриях. Сообщалось, что как ORF3a, так и ORF7a вызывают экспрессию воспалительных цитокинов посредством активации сигнализации NF-κB [24].

SARS-CoV-2 паразитирует внутри клеток хозяина, полагаясь на них для репликации и выживания, поэтому клеточный иммунитет играет решающую роль в устранении вирусной инфекции. Однако в тяжелых случаях инфекции SARS-CoV-2 происходит аномальная активация и дифференцировка Т-клеток. Первое вскрытие COVID-19 выявило существенное снижение количества периферических CD4+ или CD8+ Т-клеток, в то время как их статус был гиперактивированным. Доля высоко провоспалительных клеток CCR6+ Th17 в популяции CD4+ Т-клеток была увеличена. У пациентов с тяжелой инфекцией SARS-CoV-2 наблюдалось значительное снижение доли многофункциональных CD4+ Т-клеток по сравнению с пациентами с легкой инфекцией, что позволяет предположить, что функция CD4+ Т-клеток была нарушена. Кроме того, было обнаружено, что CD8+ T-клетки имеют высокую концентрацию цитотоксических гранул, причем 31,6% клеток были перфорин-положительными, 64,2% гранулизин-положительными и 30,5% дважды положительными для гранулизина и перфорина [16]. CD8+ T-клетки показали высокую цитотоксичность гранулярных ферментов с повышенными уровнями экспрессии рецепторов, ингибирующих иммунные контрольные точки, запрограммированного белка клеточной смерти 1 (PD-1), цитотоксического антигена 4, ассоциированного с T-лимфоцитами (CTLA-4) и иммунорецептора T-клеток с доменами Ig и ITIM (TIGIT). После заражения SARS-CoV-2 уровни CD38+ T-клеток, экспрессирующих маркеры истощения, были значительно увеличены. Результаты этих исследований позволяют предположить, что как повышенные уровни истощения, так и сниженное функциональное разнообразие Т-клеток в тяжелых случаях инфекции SARS-CoV-2 могут быть связаны с прогрессированием пациентов с COVID-19. Более того, Т-клетки у пациентов с тяжелой формой COVID-19 экспрессируют высокие уровни CD25, который производит протеазу фурин, облегчающую проникновение SARS-CoV-2 в клетки [19]. Лимфопения является одной из основных особенностей тяжелой формы инфекции SARS-CoV-2. Было показано, что вирус вызывает запрограммированную гибель Т-клеток, такую как апоптоз, что способствует лимфопении [3]. Сообщения о сниженных уровнях Т-клеток в периферической крови у пациентов предполагают, что Т-клетки стимулируются к выходу из крови и миграции в места заражения для контроля вирусной инфекции. Van Eijk et al., (2021) предположили, что аномальные врожденные иммунные реакции, прямое заражение Т-клеток SARS-CoV-2, вызванное вирусом повреждение тканей лимфатических органов, вызванный цитокинами апоптоз и пироптоз лимфоцитов, гемофагоцитоз, связанный с синдромом активации макрофагов (MAS), секвестрация лимфоцитов в легких или других органах и сниженный костномозговой гемопоэз могут способствовать лимфопении, связанной с COVID-19 [21]. Эти объяснения представляют собой наиболее полное на сегодняшний день понимание лимфопении, связанной с COVID-19.

Антигенпрезентирующие клетки (АПК) распознают антигены и стимулируют гуморальный иммунитет организма через вирусспецифические В-клетки и плазматические клетки для выработки нейтрализующих антител. Нейтрализующие антитела предотвращают инфекцию, блокируя взаимодействие белка S с рецепторами ACE2 и раздевание вируса. Реакция антител на SARS-CoV-2 обычно возникает в течение 4–8 дней после появления симптомов, и у большинства пациентов сероконверсия происходит в течение первых 3 недель. Выработка IgM является ранней и временной реакцией на новые антигены, в то время как IgG преобладает как долгосрочное антитело с более длительным периодом полураспада и более низкой молекулярной массой, обеспечивая долгосрочную защиту и эффективное проникновение в ткани [18].

Антитела играют решающую роль как фундаментальный компонент защитного иммунитета против патогенов. Однако, когда антитело против патогена – приобретенное в результате более ранней инфекции, вакцинации или пассивного переноса – ухудшает его вирулентность через механизмы, зависящие от антител, тяжесть заболевания у инфицированных людей или животных усиливается. Это явление известно как антителозависимое усиление (ADE). Было задокументировано, что ADE при вирусных инфекциях происходит посредством двух различных механизмов. Как правило, антитела связывают вирусы с иммунными клетками через рецепторы Fcγ на поверхности клеток, и интернализация вирусов обычно приводит к их деградации. Если связывание антител усиливает способность вирусных белков проникать в клетки-мишени или если вирус обладает способностью избегать разрушения и производить больше вирусов после проникновения, опосредованного рецептором Fcγ, инфекция будет усиливаться [12]. Кроме того, если антитела, связывающие вирусы и рецепторы Fcγ на клетках иммунной системы, приводят к чрезмерному высвобождению цитокинов или если происходит чрезмерная активация комплемента из-за обильного образования иммунных комплексов между антителами и вирусными белками (антигенами), это может привести к увеличению тяжести заболевания. ADE заболевания является общей проблемой для разработки вакцин и терапии антителами, она наблюдалась у различных вирусов, таких как респираторно-синцитиальный вирус и вирус денге. На ранних стадиях пандемии COVID-19 ученые действительно выражали обеспокоенность по поводу потенциального возникновения ADE заболевания. Однако по мере развития исследований и накопления дополнительных данных не было найдено никаких окончательных доказательств, подтверждающих существование ADE при COVID-19 [26]

«Цитокиновый шторм» – это состояние неконтролируемого системного гипервоспаления, вызванного избытком цитокинов, которое может привести к полиорганной недостаточности и даже смерти. Инфекция SARS-CoV-2 вызывает интернализацию рецептора ACE2 с последующим снижением уровня ACE2 в плазматической мембране, что приводит к сверхактивации оси рецепторов ACE/Ang II/AT1 и потере оси рецепторов ACE2/Ang1-7/Mas, что в конечном итоге приводит к перепроизводству воспалительных факторов. Дисфункциональная иммунная реакция также способствует цитокиновому шторму. Макрофаги являются одним из основных компонентов иммунной системы, которые участвуют в создании цитокинового шторма, и они очень склонны к поляризации в сторону фенотипа M1 после заражения SARS-CoV-2, что приводит к высвобождению избыточного количества воспалительных факторов. Аберрантная активация NF-κB, вызванная заражением SARS-CoV-2, также приводит к экспрессии факторов транскрипции, которые могут стимулировать это обостренное воспаление. Кроме того, компонент комплемента C3a способствует дифференциации высокоцитотоксических Т-клеток, экспрессирующих CD16, что впоследствии способствует высвобождению нейтрофилов и хемоаттрактантов моноцитов. Цитокиновый шторм возникает отчасти из-за аномального ответа IFN, что было подтверждено исследованием Blanco-Melo et al. (2020), которые провели транскриптомное профилирование респираторных типов клеток, чтобы показать, что инфекция SARS-CoV-2 вызывает исключительно низкие уровни IFN, одновременно вызывая мощный провоспалительный цитокиновый ответ. Предыдущие исследования [23] показали, что различные цитокины, включая членов семейства IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α, IFN-γ, IFN-γ-индуцированный белок 10 (IP-10), моноцитарный хемоаттрактантный белок 1 (MCP1) и гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), повышаются при тяжелой инфекции SARS-CoV-2. Эти провоспалительные цитокины играют важную роль в острой фазе воспаления. IL-6 способствует выработке нескольких белков острой фазы, запуская воспалительные реакции. ГМ-КСФ связывает острое воспаление легких, вызванное Т-клетками, с аутокринной, самоусиливающейся цитокиновой петлей, что приводит к активации моноцитов и макрофагов [7]

Аномальная реакция хозяина или чрезмерная реакция иммунной системы на SARS-CoV-2 может привести к выработке чрезвычайно высоких уровней воспалительных цитокинов, хемокинов и свободных радикалов, вызывая серьезное повреждение многих органов. Типичные клинические проявления поражения легких включают лихорадку, сухой кашель и одышку. Хотя большинство пациентов испытывают легкие симптомы, у значительной части пациентов развивается более серьезное заболевание, а именно вирусная пневмония и ОРДС. Исследования аутопсии показывают, что патология легких представляет собой диффузное альвеолярное повреждение, а не диффузное альвеолярное кровотечение, что подтверждает роль ОРДС в смертности от COVID-19. Цитокиновый шторм может быть решающим механизмом, лежащим в основе ОРДС. Повышенные уровни ИЛ-1 при инфекции SARS-CoV-2 приводят к накоплению и активации большого количества нейтрофилов в легких, при этом свободные радикалы кислорода, протеазы и воспалительные медиаторы высвобождаются через «респираторный взрыв», вызывая повреждение клеток-мишеней, что в конечном итоге приводит к потере альвеолярных клеток, образованию гиалиновых мембран и отеку легких, ограничивая газообмен легких и вызывая респираторный дистресс и гипоксемию. Также было обнаружено, что уровни лиганда хемокина мотива C-X-C 10 (CXCL10)/IP-10 и GM-CSF у пациентов с ОРДС COVID-19 повышены, что приводит к сохранению или дальнейшему усилению воспалительного процесса соответственно. Однако роль цитокинового шторма в ОРДС, связанном с COVID-19, все еще обсуждается, поскольку некоторые исследования показали низкие уровни провоспалительных цитокинов по сравнению с архетипическими состояниями, связанными с MAS [14].

Курение может повышать риск ОРДС из-за повышения регуляции ACE2 в дыхательных путях, что облегчает проникновение вируса. Ожирение также может быть фактором риска ОРДС, поскольку висцеральный жир способен вызывать провоспалительные эффекты. Плохая эластичность грудной клетки и податливость дыхательной системы у пациентов с ожирением приводят к нарушению функции легких. У пациентов с диабетом с повышенным уровнем IL-6 может быть повышенный риск тромбоза, который приводит к дисфункции гемато-воздушного барьера, тем самым увеличивая риск ОРДС. Гипертония также может повышать риск ОРДС из-за снижения регуляции АПФ2/Анг (1-7) и повышения регуляции АПФ/Анг II, что приводит к усилению воспалительных реакций. Эти сопутствующие заболевания могут способствовать прогрессированию ОРДС у пациентов с COVID-19 [12]

Инфекция SARS-CoV-2 может вызывать сосудистые изменения, такие как тяжелое повреждение эндотелия, нарушение мембран эндотелиальных клеток и распространенный сосудистый тромбоз с микроангиопатией, что в конечном итоге приводит к полиорганной недостаточности. Инфекционно-опосредованное эндотелиальное повреждение и эндотелиит, обнаруженные в нескольких сосудистых руслах (включая легкие, почки, сердце, тонкий кишечник и печень) у пациентов с COVID-19, могут вызывать избыточную продукцию тромбина, подавлять фибринолиз и активировать пути комплемента, инициируя тромбовоспаление и в конечном итоге приводя к отложению микротромбов и микрососудистой дисфункции. Однако открытие того, что вирусная РНК редко обнаруживается в крови, указывает на то, что системная эндотелиальная дисфункция и васкулопатия у пациентов с COVID-19 не вызваны прямым воздействием вируса на эндотелиальные клетки. Гиперцитокинемия и массивная провоспалительная реакция хозяина могут способствовать эндотелиальной дисфункции при COVID-19, особенно через действие IL-6 и TNF [20]

Было показано, что чрезмерная активация комплемента вызывает внутрисосудистое свертывание. Активация системы комплемента приводит к повреждению и гибели эндотелиальных клеток с последующей оголением сосудов и обнажением тромбогенной базальной мембраны, что запускает каскады свертывания крови. Кроме того, повреждение и воспаление в эндотелиальных клетках приводят к высвобождению PAMP и DAMP, которые распознаются моноцитами с экспрессией паттерновых PRR, что приводит к высокой экспрессии в них тканевого фактора, тем самым активируя внешний путь коагуляции. Кроме того, вирусная инфекция вызывает высвобождение нейтрофильных внеклеточных ловушек (NET), состоящих из ДНК, полученной из нейтрофилов, и ацетилированных гистонов, которые захватывают и убивают вторгающиеся патогены в рамках врожденного иммунитета. Однако избыточное образование NET может вызвать сильную прокоагулянтную реакцию и обнаруживается в различных органах пациентов с COVID-19. Наличие высоких уровней тромбоцитарного фактора 4 (PF4), IL-6 и IL-8 в сыворотке может вызвать образование NET. Повышенное образование NETs было потенциальным биомаркером тяжести заболевания. Повышенные уровни D-димера отражают тромбоз сосудистого русла с фибринолизом. Уровни антифосфолипидных антител повышены у пациентов с COVID-19 в критическом состоянии, что увеличивает риск (микро)сосудистого тромбоза [17]

У некоторых пациентов с COVID-19 могут наблюдаться неврологические симптомы, такие как головная боль, спутанность сознания, аносмия, нарушение вкуса, тошнота и рвота. Аносмия является наиболее распространенным и специфическим неврологическим проявлением у пациентов с COVID-19. Инфицирование ненейрональных поддерживающих клеток обонятельной слизистой оболочки вирусом SARS-CoV-2 и последующее локальное воспаление связаны с аносмией. Стойкая аносмия у некоторых пациентов с COVID-19 может быть вызвана повреждениями аксонов и микроваскулопатией в обонятельной ткани, о чем свидетельствуют более высокие средние показатели патологии аксонов и микроваскулопатии, более низкая плотность аксонов и ультраструктурные изменения в обонятельных аксонах. Кроме того, инфекция SARS-CoV-2 вызывает широко распространенное снижение регуляции обонятельных рецепторов (ОР) и их сигнальных компонентов. Однако вопрос о том, могут ли обонятельные нейроны быть инфицированы SARS-CoV-2, остается спорным [9]

Проявления со стороны центральной нервной системы (ЦНС) являются основными формами неврологического поражения, наблюдаемыми у пациентов с COVID-19. Нейровоспаление, вызванное системным воспалением, последующая глиальная дисрегуляция и нарушение нейронной функции представляют собой патологический механизм COVID-19. Результаты аутопсии показали гиперемированную и отечную мозговую ткань, дегенерацию нейронов и активацию микроглии с образованием узелков. После легкого респираторного COVID у мышей были выявлены стойкое нарушение нейрогенеза гиппокампа, снижение олигодендроцитов и потеря миелина вместе с повышенными цитокинами/хемокинами спинномозговой жидкости (СМЖ), включая CCL11 [21]. Соответственно, у людей, которые испытывают стойкие когнитивные симптомы после COVID-19, наблюдаются повышенные уровни CCL11. В мозге умерших пациентов с COVID-19 наблюдалось обширное воспаление в обонятельных луковицах и продолговатом мозге. Кроме того, в контексте провоспалительного гиперкоагуляционного состояния COVID-19 острое цереброваскулярное заболевание также становится важным осложнением. Вирусная РНК была обнаружена в спинномозговой жидкости и других тканях мозга, собранных у пациентов, умерших от COVID-19. Однако прямая роль вируса в неврологических проявлениях и портал проникновения SARS-CoV-2 в ЦНС остаются предметом горячих споров [18]

Недавно было обнаружено новое неврологическое проявление, называемое гемиэнцефалитом COVID-19. Это состояние характеризуется гиперинтенсивностью в одном полушарии головного мозга на изображениях инверсии-восстановления со повышением внутричерепного давления и последующей атрофией мозга. Кроме того, исследование показало увеличение частоты функциональных неврологических расстройств (ФНР), связанных с длительным COVID. Сообщения о неврологических последствиях, обычно называемых «мозговым туманом», также становятся все более распространенными. Как указывают Грин и соавт. [22] постоянная локализованная дисфункция гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) и устойчивое системное воспаление являются ключевыми признаками длительного мозгового тумана, связанного с COVID. Эти результаты свидетельствуют о том, что целенаправленная регуляция целостности ГЭБ может предложить новый подход к лечению пациентов с длительным COVID-19.

Выводы

Хотя глобальная пандемия SARS-CoV-2 идет на спад, общая численность населения, затронутого вирусом, продолжает расти, и необходимо постоянное внимание к нему. Сложный патогенез SARS-CoV-2 требует многоуровневых подходов для борьбы с пандемией COVID-19, при этом контроль воспалительной реакции так же важен, как и нацеливание на вирус.

Список литературы

Pathogenetic aspects of the emergence of coronavirus infection COVID-19: a literature review

Authors

Corresponding Author

Conflict of interest

Funding

Abstract

Key words

DOI

References